암이 알츠하이머병을 억제할 수 있다 — 이 단백질이 그 이유를 밝히다
https://www.nature.com/articles/d41586-026-00222-7
암세포가 생성하는 특정 분자가 생쥐의 뇌를 알츠하이머병으로부터 보호할 수 있다는 연구 결과가 나왔습니다.
글: 하이디 레드포드(Heidi Ledford)
수십 년 동안 연구자들은 암과 알츠하이머병이 한 사람에게 동시에 나타나는 경우가 매우 드물다는 점에 주목해 왔으며, 이는 한 질환이 다른 질환에 대해 어느 정도 보호 효과를 제공할 수 있다는 추측을 낳았습니다.
최근 생쥐를 대상으로 한 연구에서 이 의학적 미스터리에 대한 분자적 해결책이 제시되었습니다. 암세포가 생성하는 특정 단백질이 뇌로 침투하여 알츠하이머병과 관련된 변성 단백질 덩어리를 분해하는 데 도움을 준다는 것입니다. 15년에 걸친 연구 끝에 지난 1월 22일 국제 학술지 '셀(Cell)'에 발표된 이 논문은 연구자들이 알츠하이머병 치료제를 설계하는 데 중요한 실마리가 될 것으로 보입니다.
이번 연구에 참여하지 않은 캐나다 토론토 크렘빌 연구소(Krembil Research Institute)의 신경학자이자 화학자인 도널드 위버(Donald Weaver)는 "그들은 퍼즐 조각 하나를 찾아냈습니다"라고 평가했습니다. 그는 "이것이 전체 그림은 아닐지라도 매우 흥미로운 단서인 것은 분명합니다"라고 덧붙였습니다.
알츠하이머의 수수께끼
위버는 의학 수련 기간 중 한 선배 병리학자가 무심코 던진 말인 "알츠하이머병 환자를 본다면, 그들은 암에 걸린 적이 없을 것이다"라는 말을 들은 이후로 줄곧 이 문제에 관심을 가져왔습니다. 수천 명의 알츠하이머 환자를 진단해 온 위버는 수년 동안 그 말을 가슴에 새겼습니다. 그는 "암에 걸렸던 알츠하이머 환자는 단 한 명도 기억나지 않는다"고 말합니다.
역학 데이터가 이처럼 극명한 대조를 보이는 것은 아니지만, 960만 명 이상의 데이터를 분석한 2020년의 메타 분석에 따르면 암 진단은 알츠하이머병 발생 위험을 11% 감소시키는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 하지만 이 관계를 명확히 규명하는 것은 어려운 일이었습니다. 연구자들은 다양한 외부 요인을 통제해야 하기 때문입니다. 예를 들어, 사람들이 알츠하이머 증상이 나타날 만큼 나이가 들기 전에 암으로 사망할 수도 있고, 일부 항암 치료가 인지 능력을 저하시켜 알츠하이머 진단을 어렵게 만들 수도 있습니다.
그러나 수년에 걸쳐 데이터가 축적되면서 중국 우한에 위치한 화중과학기술대학의 신경학자 루유밍(Youming Lu) 교수는 이러한 경향 이면에 숨겨진 생물학적 원리를 면밀히 조사하기 시작했습니다.
오랜 추적 끝에 발견한 단백질
루 교수의 연구진은 지난 6년 동안 두 질환을 생쥐 모델에서 구현할 최선의 방법을 찾기 위해 노력했습니다. 결국 연구팀은 알츠하이머병에 걸린 생쥐 모델에 인간의 폐암, 전립선암, 결장암 등 세 가지 유형의 종양을 이식하기로 결정했습니다. 루 교수는 암에 걸린 생쥐들에게서는 알츠하이머병의 특징인 뇌 플라크(노인반)가 형성되지 않았다고 설명했습니다. "그래서 우리는 '왜' 그런 일이 일어나는지 자문했습니다."
연구진은 암세포에서 분비되는 단백질들을 샅샅이 뒤지며, '혈뇌장벽(Blood-Brain Barrier)'이라고 불리는 뇌의 보호막을 통과해 뇌로 침투할 수 있는 물질을 찾았습니다. 6년이 더 걸린 이 검색 과정을 통해 단 하나의 단백질, 즉 '시스타틴 C(Cystatin C)'로 후보가 좁혀졌습니다.
생쥐를 대상으로 한 추가 실험 결과, 시스타틴 C는 알츠하이머병의 특징적인 뇌 플라크를 형성하는 분자들과 결합하는 것으로 나타났습니다. 이러한 상호작용은 뇌를 감시하는 특정 면역 세포에서 발견되는 'TREM2'라는 신호 전달 단백질을 활성화했습니다.
이 면역 세포들은 이후 플라크를 분해하기 시작했습니다. 루 교수의 생쥐 실험에서 이러한 플라크 분해는 인지 테스트 성적 향상으로 이어졌습니다. 워싱턴 DC에 위치한 조지타운 대학교의 암 연구자 지느 맨델블랫(Jeanne Mandelblatt)은 이 결과가 인간에게서도 확인되고 재현된다면 새로운 치료법을 찾는 길을 제시할 수 있을 것이라고 말했습니다.
장벽을 넘어서
위버 교수는 시스타틴 C가 뇌에 침투할 수 있다는 사실에 특히 놀라움을 표했습니다. 그는 이를 "버스를 몰고 혈뇌장벽을 가로지르려는 시도와 같다"고 비유했습니다. 루 교수는 초기 알츠하이머 환자의 경우 혈뇌장벽이 약해진다는 연구 결과가 있다고 설명했지만, 위버 교수는 알츠하이머 증상이 뚜렷해지기 전인 초기에 시스타틴 C가 뇌로 들어갈 수 있을 만큼 장벽이 충분히 약화되는지는 여전히 불분명하다고 지적했습니다.
그럼에도 불구하고 시스타틴 C가 TREM2를 활성화할 수 있다는 발견은 가치가 있다고 그는 말합니다. 연구자들은 알츠하이머병 치료를 위해 이 단백질을 활성화할 수 있는 약물을 찾으려 노력해 왔지만 어려움을 겪어 왔습니다. 대부분의 약물은 단백질을 활성화하기보다는 기능을 억제하는 경향이 있기 때문입니다. 위버는 "무언가를 더 좋게 만드는 것보다 망가뜨리는 것이 항상 더 쉽다"고 덧붙였습니다.
지금까지 TREM2를 활성화하는 분자들에 대한 초기 임상 시험은 엇갈린 결과를 보였습니다. 하지만 그것이 막다른 길임을 의미하지는 않습니다. 위버는 "알츠하이머병을 치료하려면 여러 약물을 섞어 쓰는 칵테일 요법이 필요할 것"이라며 "단 하나의 마법 같은 해결책(magic bullet)은 없을 것"이라고 전망했습니다.